中国基因工程制药行业现状及问题

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　东一信达　　侯胜田《医学信息》

　　自DNA重组技术于1972年诞生以来，作为现代生物技术核心的基因工程技术得到飞速的发展，基因工程药物就成为各国政府和企业投资研究开发的热点领域，大量的基因工程药品连续问世，年产值达数十亿美元。目前，世界各国都将基因工程及其逐渐加速的产业化进程视为国民经济的新增长点，展开了激烈的市场竞争。根据东一信达医药市场研究中心(http://www.eastrust.com)提供的《中国基因制药行业市场分析报告》，到1999年底，全球至少已有近 3000家生物工程公司在从事生物药品与基因产品研究与开发。据不完全统计，在欧美诸国，已经上市的基因工程药品接近一百种，大约还有超过300种以上的药物处于临床试验阶段，约2000种在研究开发中，形成了一个巨大的高新技术产业，产生了不可估量的社会效益和经济效益，同时也吸引了医药研发机构、制药企业和投资者的关注。本刊节选了该报告的部分内容，对中国目前基因工程制药行业现状及存在的问题做一个简要的介绍。
　　中国开发基因工程药物虽然起步较晚，但一开始就受到政府的高度重视，现代生物技术是"863 计划"最优先发展的项目和 "七五"、"八五"、"九五"重点攻关项目。自九十年代中期以来，中国已有300多家生物工程研究单位，200多家现代生物医药企业，上市公司中有30多家企业涉及生物制药。
　　中国目前有20个国家重点实验室，3个基因工程药物开发中心，已有15 种基因工程药物获准上市，还尚有10余种生物技术新药正在进行临床试验，以及重组凝乳酶等 40多种基因工程药物或疫苗处于临床前研究开发阶段。其中，已申报基因工程药物在有关部门登记立项的60余家，已取得生产基因工程药物试生产或正式生产文号的约30家。这些企业主要分布在一些经济发达的省、市和经济开发区，如北京、上海、深圳、吉林、浙江、江苏、山东等。中国生物技术经近十几年的发展，已经有一个初具规模和一定竞争力的研究队伍，以医药科研单位为核心，高等医药院校和综合大学生命科学院纷纷参与研究与开发工作。中国目前约1万余名科研技术人员，专门从事基因工程药物的研究、开发和生产，目前已成功生产了多个产品。国外现有的基因工程药物，中国大部分也能生产。
　　中国基因工程制药起步时间虽然比较晚，但发展相对来说还是比较迅速的，截止到1999年底，中国已有30余家企业取得基因工程药物和疫苗的正式生产批准文号近80个。
　　图1：中国历年企业获得的基因工程药物批号增长情况

　　数据来源：东一信达医药行业信息数据库
　　截止到1999年底，中国已有30余家企业取得基因工程药物和疫苗正式生产批准文号，基因工程药物产业化的品种已发展到１２种之多，大多数以模仿国外产品为主，主要产品集中在ＥＰＯ、干扰素、白介素等几个项目上。
　　从产品结构上来看，中国的基因工程药各个品种的发展状况大致呈现如下格局：
　　促红细胞生成素，英文缩写E-PO。红细胞是血液中运送氧气的主要成份，缺少红细胞是主要的贫血症状之一。　　EPO是造血因子，它不仅可治疗一般的贫血，而且被用来治疗术后的贫血反应，尤其是癌症化疗后造血功能受到的损害。EPO的使用促成血液中红细胞增加，提高了病人的存活率。国外的EPO市场是基因药品最大的市场，而中国目前由于消费水平的影响等，市场尚处于发展阶段．预计有10-20亿元人民币。1998年，南京华欣药业生物公司和山东永铭伟沃生物药业公司开始生产这一药物。后来加入沈阳三生、山东威海赛诺金、东阿阿胶下属公司阿华生物、上海复兴生物、成都地奥五家，目前中国正在进入和将进入的还有七八家。由于生产厂家过多，市场已经开始趋于饱和，价格呈下降走势，生产企业的利润率较低。
　　干扰素，英文缩写INP。这是一种具广谱抗病毒、肿瘤抑制性能的蛋白，可分为"α、β、λ三种类型。世界市场目前这类药品为20亿美元左右，中国已有20名家从事开发与生产。最大的为深圳科兴，产品占到中国市场60％左右，其他的有上海生物制品所、安微安科等，竞争十分激烈。干扰素产品中а类干扰素的市场也趋于饱和，但γ干扰素由于具有抗肿瘤、抗病毒、抗细菌和抗支原体感染的作用，适应症较广，因此市场需求较为旺盛，目前仍有一定的市场空间
　　粒细胞集落刺激因子，英文缩写一般都带有CSF，市场上见到的主要是GM-CSF和G-CSF。这类因子可促进白细胞等细胞集落的增长．提高人体免疫能力。这种药也是化疗后的常用药。有资料显示，中国CSF系列的市场大于EPO、前景不错。G-CSF有杭州九源和长春金赛已投入生产，其他的已进入和即将进入的有华药、上海三维等七八家。GM-CSF有厦门特宝、华药等六家。
　　人生长激素，英文缩写WGH。这一类药有多种用途，主要是治疗垂体生长激素分泌障碍引起的侏儒症、烧伤及骨折后创伤性组织的恢复等。这种药市场不算大，但销售额一直保持稳定。另外寻找控制人生长激素的基因很难，因此如开发新药研制费用昂贵。
　　白细胞介素一2，英文缩写(rHUIL-2)。是一种调节蛋白，可用于癌症等治疗，刺激机体免疫力。我国军事医学科学院下属的研究所在这一药物的应用和研究上有较强的实力。目前生产这一产品的有长春生物制品研究所，长生、沈阳三生、北京四环、科兴、北京瑞德合通等共十几家。
　　上述为主要的基因药物品种，除此外还有应用范围较小的药物，如纤维细胞生长因子(bFGF)，表皮生长因子(EGF)，链激酶(rsk)等。
　　中国生物技术经近十几年的发展，已经有一个初具规模和具备一定竞争力的研究队伍，以医药科研单位为核心，高等医药院校和综合大学生命科学院纷纷参与研究与开发工作。中国目前约有1万余名科研技术人员，专门从事基因工程药物的研究、开发和生产，有20个基因工程国家重点实验室，3个基因工程药物开发中心，已有15 种基因工程药物获准上市，还尚有10余种生物技术新药正在进行临床试验，以及重组凝乳酶等 40多种基因工程药物或疫苗处于临床前研究开发阶段。其中，已申报基因工程药物在有关部门登记立项的60余家，已取得生产基因工程药物试生产或正式生产文号的约30家。这些企业主要分布在一些经济发达的省、市和经济开发区,如北京、上海、深圳、吉林、浙江、江苏、山东等。
　　尽管总体形势看好，但作为一个新兴行业仍不可避免的存在一些问题：
　　1．药品生产多以仿制为主，自主开发产品少
　　中国新药的研究开发是以引进开发为主，中国研制上市的和在研的新药绝大部分是仿制国外的，已批准的十几种基因工程药物和疫苗中，只有干扰素αlb拥有自主知识产权。仿制品需要的投入不多，技术难度也不大，而且能很快实现效益，在目前中国基因制药业投入资金不足的情况下，进行药品仿制也未尝不可，但是由于一方面，如果拥有自主研发的基因产品，无论在市场拓展方面还是获益方面都能占据一定的优势；另一方面，随着中国加入WTO日期的临近，仿制品所面临的知识产权纠纷问题将会对中国基因工程制药产业的发展产生一定的影响。
　　2．同种产品生产厂家过多
　　中国已批准上市的基因工程药物和疫苗绝大多数是多家生产。基因工程药物临床应用剂量一般都很小（微克级），通常2-3个厂家满负荷生产就能满足全国市场需要。因此，过多厂家生产同一种基因工程药物势必造成市场过度竞争，使各生产企业的利润下降，同时还导致现有生产能力开工不足，成本增加，使企业不能获得合理利润，无法步入良性发展的轨道，甚至迫使有些企业严重亏损和破产。
　　表1：中国各基因工程药物生产厂家数

　　3．产业发展资金不足
　　基因工程制药产业是典型的高科技产业，具有高投入、高风险、高收益的特点。世界知名大医药公司每年投入新药研发的费用大约在年销售额的15－20％，有时甚至达到25％，开发一个新药平均的研发费用在1－5亿美元，周期在5－8年。而中国基因工程制药产业存在严重的发展资金不足问题。主要原因有二：
　　从研发机构看，由于中国医药企业规模普遍偏小，无法形成现代工业的规模效应，同时资源的严重分散也使得企业无力承担高昂的R&D费用，使得中国医药行业的R&D主要集中在院校和研究所，缺乏长期持续和充足的资金来源。
　　表2：研发投资的合理结构与中国现状

　　表2中数据反映的情况，充分说明政府在中国研发投资中所扮演的重要角色，而原本应该发挥主要作用的企业却因历史和体制的原因而退居研发的次要地位，由此必然引发出诸如基础研究偏多、研发动力不足和缺乏市场导向等许多弊端，从而造成研发所需要的资金严重不足。
　　近年来，中国已有许多医药企业逐步重视和加大研发投入，尤其是逐步加大高新生物技术领域的科研投入，积极成立自己的研究机构并加大与高校、研究所的合作，以求在未来激烈的市场竞争中拥有更多竞争优势。但是由于基因工程制药的投入大、周期长和风险性强的特征，使得企业直接对其进行技术研发资金投入的效果更明显，而且美国的生物技术公司和大的制药公司结盟的形式也将是中国基因制药产业发展的方向。　　
　　从产品角度看，中国目前从事生物技术企业的成活率不高，真正做的好的企业比例为10%-15%。一般情况下在5000个项目中筛选，待完成细胞学实验后大概有50个项目可以进入动物实验，完成动物实验可能只剩下5个项目能进入临床实验，到最后完成临床真正成为产品的可能只有一个项目。1/5000的高风险让投资者慎重考虑。
　　国外研发一种基因工程药物的基本投入一般在1亿到5亿美元之间，而中国对基因工程药物的投资额远远达不到这个水平。
　　图2：中国上市公司对基因工程药物的投资额分布情况

　　从2000年对中国21家涉及基因工程制药的上市公司在基因工程药物方面的投资分布图看，对基因工程制药投资（包括固定资产投资）超过1亿的只占所调查公司的29%，大部分在2000万到一亿元之间，专门用于研发的数目就更不足了。